Estrés e inflamación

El estrés ha sido calificado de "epidemia sanitaria del siglo XXI" por la Organización Mundial de la Salud y causa inmensos costes sanitarios en todo el mundo (Fink 2016). 

Pero, ¿cómo puede definirse el estrés? 

En primer lugar, el estrés es la reacción (inespecífica) del organismo ante una demanda (Fink 2016). Nuestra vida cotidiana dentro de estructuras sociales complejas contiene muchas demandas de este tipo (a veces imprevistas), a las que tenemos que hacer frente.
A lo largo de la vida, debemos responder a situaciones que, en el peor de los casos, amenazan nuestra salud o nuestra supervivencia (Rohleder 2019).
La interpretación de los factores estresantes en nuestro organismo es responsabilidad del cerebro, especialmente de la amígdala. Además, otras estructuras neuronales como el tálamo, el hipotálamo, los núcleos del tronco encefálico y la amígdala intervienen en la percepción del estrés y la reacción ante él.
(por ejemplo, el locus coeruleus), el neocórtex y el sistema límbico desempeñan papeles importantes (Fink 2016). Nuestro organismo dispone de varios sistemas de estrés que modulan los ajustes del estado homeostático para hacer frente a las demandas de forma adecuada o, de hecho, garantizar la supervivencia en situaciones amenazantes. Así, mientras que los sistemas de estrés del cuerpo son importantes para ayudarnos a navegar por nuestro entorno y responder adecuadamente a las amenazas, o demandas, también median mecanismos inflamatorios. Así, el estrés prolongado también provoca una inflamación prolongada de bajo nivel, que a largo plazo tiene graves efectos adversos para la salud, lo que se ha descrito detalladamente en el concepto de carga alostática (McEwen et Stellar 1993).

Sistemas de estrés

1. Rama simpática del sistema nervioso autónomo (SNA) - respuesta de lucha o huida

El SNA está formado por los antagonistas sistema nervioso simpático y parasimpático. Mientras que el sistema nervioso simpático modula las reacciones de estrés, el sistema nervioso parasimpático es responsable del estado de relajación. A través de los nervios del borde simpático de la médula espinal, los factores estresantes se transmiten al cerebro y allí se procesan. A continuación se produce la secreción de catecolaminas, especialmente adrenalina y noradrenalina. 

Esto provoca adaptaciones fisiológicas, como un aumento de los niveles de azúcar en sangre, de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca, así como una estimulación de la respuesta inflamatoria con un aumento de las citoquinas inflamatorias en sangre (Sapolsky et al. 2000). 

2. Eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (eje HPA) con la hormona final cortisol

Paralelamente a la rapidísima reacción de adaptación del sistema nervioso simpático, la amígdala informa al hipotálamo de la situación de estrés. El hipotálamo libera entonces mensajeros hormonales, entre ellos la hormona liberadora de corticotropina, que provoca la liberación de adrenocorticotropina (ACTH) en la hipófisis. A través de la sangre, la ACTH llega a la corteza suprarrenal, que reacciona con la secreción de cortisol.

Así pues, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal también puede influir en la tensión arterial o en los mecanismos inmunitarios. 

Juntos, ambos sistemas de estrés garantizan que nuestro organismo obtenga más oxígeno y energía para actuar con rapidez (Sapolsky et al. 2000). 

¿En qué se diferencia el estrés agudo del crónico?

Cuando nos exponemos por primera vez a un factor estresante, tienen lugar los procesos anteriores, que nos permiten hacer frente a la situación estresante. En el mejor de los casos, el sistema nervioso parasimpático revierte todas las adaptaciones fisiológicas y devuelve al organismo a un estado de homeostasis. 

Sin embargo, si la situación psicosocial estresante se repite más a menudo, como es el caso del estrés laboral, el cuidado de familiares o la discriminación, se convierte en un estresor crónico. Hay pruebas suficientes que relacionan las experiencias de estrés crónico con diversas enfermedades, como las cardiovasculares, la insensibilidad a la insulina y el cáncer (Cohen et al 2012). Además, los cambios en el eje HPA en individuos con estrés crónico se traducen en una actividad basal modulada, pérdida del ritmo circadiano y menor liberación total de cortisol durante el día (Miller et al 2007).

Además, se sabe por la investigación que los procesos inflamatorios desempeñan un papel central en el vínculo entre la exposición al estrés vital crónico y dichas enfermedades (Rohleder 2019).

Aunque ahora comprendemos mejor los efectos del estrés agudo y crónico sobre los mecanismos inflamatorios, existe una laguna importante en nuestra comprensión de la fase de transición entre el estrés agudo y crónico. 

Esto plantea la pregunta clave: ¿en qué momento llamamos estrés crónico a los factores estresantes repetidos? Nicolas Rohleder ha abordado esta cuestión en una revisión descriptiva, que se presenta a continuación. 

¿Cómo afecta el estrés a la salud y la longevidad humanas?

Como ya se ha descrito con más detalle, las respuestas adaptativas al estrés agudo y crónico por parte del SNA y el eje HPA están bien documentadas (McEwen et Stellar 1993). Sin embargo, la comunidad investigadora internacional aún no ha sido capaz de establecer vínculos prospectivos entre los cambios en los dos sistemas de estrés y la patogénesis de las enfermedades. 

Esto se debe al hecho de que las hormonas finales del SNA y el eje HPA no tienen fuertes efectos fisiopatológicos por sí solas, sino que modulan otros sistemas complejos. Al hacerlo, estos sistemas se influyen mutuamente con eficacia variable y con diferentes efectos en los procesos fisiopatológicos posteriores (Cohen et al. 2012, Miller et al. 2002). Los métodos de investigación cuantitativa tienen dificultades para captar esta gama de métricas, y la investigación está aún lejos de comprender toda la cascada de señalización desde el sistema nervioso central, pasando por todos los sistemas sensibles al estrés, hasta todos los sistemas potencialmente relevantes desde el punto de vista fisiopatológico en la periferia del organismo. Por lo tanto, la atención se centra más en los sistemas endógenos que ya se sabe que están asociados a las respuestas al estrés y que han demostrado desempeñar un papel importante en el desarrollo de enfermedades. El sistema más importante en este caso es el sistema inmunitario innato con sus respuestas inflamatorias. 

Dentro de este sistema, existe el fenómeno de la inflamación sistémica de bajo grado, que debe separarse estrictamente de la inflamación causada por infección o lesión.

¿Qué es la inflamación sistémica de bajo grado?

La inflamación sistémica de bajo grado no se manifiesta localmente, sino de forma generalizada y en mucha menor medida que, por ejemplo, las infecciones agudas. Además, suele ser un fenómeno a más largo plazo, aunque se produzcan cambios transitorios tras un estrés agudo. No existe un desencadenante evidente de este tipo de inflamación (Black 2002), pero es un indicador importante para predecir la morbilidad/mortalidad y se ha identificado como un factor clave en las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la diabetes y las enfermedades relacionadas con la edad, como el Alzheimer (Couzin-Frankel 2010).

Los siguientes parámetros se consideran indicadores de la actividad inflamatoria sistémica (McInnis et al. 2014, Rohleder et al. 2007)

• Concentración plasmática de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-1 beta, TNF-alfa)
• Proteína C reactiva (PCR)

Además, nuestra comprensión comienza en la investigación del estrés sobre la salud mitocondrial (Picard et Ewen 2018) y el acortamiento de los telómeros (Epel et al. 2004). 

Estimulación de reacciones inflamatorias sistémicas mediante aguda Estrés 

La respuesta inflamatoria que sigue al estrés agudo se activa por las demandas del entorno físico, así como del entorno social (Black 2002).

El estrés agudo tiene múltiples efectos sobre diversos componentes del sistema inmunitario, como el número y la composición de los leucocitos circulantes y la síntesis de citocinas (Segerstrom et Miller 2004).

Varias revisiones y metaanálisis concluyeron que el estrés agudo conduce a un aumento significativo de IL-1 beta, IL-6 y TNF-alfa y no encontraron ningún aumento relacionado con el estrés en la PCR (Marsland et al. 2017, Steptoe et al. 2007). Además, el metaanálisis de Marsland y sus colegas mostró que estos resultados son independientes de la edad y el sexo. 

Otras asociaciones de respuestas al estrés y marcadores inflamatorios:

• Síntomas depresivos
  • Aumento de los marcadores inflamatorios (IL-6, TNF-alfa y PCR) (Pace et al. 2009)
• Rasgos de carácter y datos antropométricos
  • Aumento de los mediadores inflamatorios en mujeres con baja autoestima (O'Donnell et al. 2008), alta hostilidad (Brydon et al. 2010) y solitarias (Hackett et al. 2012).
• El bajo nivel socioeconómico (Brydon et al. 2004), el estrés laboral (Hamer et al. 2006), la baja autocompasión (Breines et al. 2014), la baja autorreflexión (Woody et al. 2016) y el sueño deficiente (Heffner et al. 2012)también pueden conducir a mayores respuestas inflamatorias al estrés
• Por otro lado, la buena forma física (Hamer et Steptoe 2007) y un bajo porcentaje de grasa corporal (McInnis et al. 2014) conducen a niveles más bajos de estrés por IL-6.

Inflamación sistémica de bajo grado en crónica Estrés

Un factor estresante se considera crónico si las condiciones psicosociales desfavorables persisten durante un largo periodo de tiempo. El estrés crónico puede adoptar muchas formas diferentes, que no son las mismas para todos los individuos y varían significativamente en el tiempo y la intensidad (Segerstrom et Miller 2004). 

Como se describe en la sección "¿En qué se diferencia el estrés agudo del crónico?", el estrés crónico se asocia a varias enfermedades, como la depresión (Slavich et Irwin 2014) y las enfermedades cardiovasculares (Kivimäki et al. 2006). También existen correlaciones con otras enfermedades muy extendidas en nuestras sociedades modernas. La comunidad investigadora internacional sugiere que la inflamación sistémica de bajo grado desempeña un papel crucial en la patogénesis de todas las enfermedades (Glaser et Jiecolt-Glaser 2005, Segerstrom et Miller 2004, Slavich et Irwin 2014).

La cohorte con estrés crónico mejor investigada es la de las personas que cuidan a familiares. Se recogen datos transversales o longitudinales de este grupo de personas y se comparan con los de los no cuidadores. Ser cuidador con altos niveles de estrés aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular (Haley et al. 2010) y el riesgo de morir antes (Schulz et Beach 1999).

Una vez más, la inflamación de bajo grado parece desempeñar un papel importante, como han descubierto varios estudios transversales. En particular, los niveles plasmáticos de interleucina-6 fueron significativamente elevados en estos estudios en cuidadores con estrés crónico (Gouin et al. 2012, von Känel et al. 2006, Lutgendorf et al. 1999, Mausbach et al. 2011).

Los datos de estudios longitudinales indicaron que los niveles de IL-6 aumentaron más en los cuidadores de ancianos con Alzheimer que en los controles durante un periodo de seis años (Kiecolt-Glaser et al. 2003) y que la duración de los cuidados se asoció con niveles más altos de PCR (von Känel et al. 2012).

Pero el estrés laboral, por un lado, y el desempleo, por otro, también provocan cambios en los parámetros mediadores de la inflamación. Un estudio demostró que el desempleo elevaba los niveles de IL-6 y PCR (Hintikka et al. 2009).

Se han observado niveles más elevados de inflamación debido al aumento de los niveles de estrés, por ejemplo, en profesores (von Känel et al. 2008).  

Actualmente se considera cierto que las experiencias (positivas o negativas) vividas en la primera infancia son formativas para la psique y el cuerpo durante toda la vida. La dieta de la madre durante el embarazo ya influye en la programación epigenética del embrión, como han demostrado estudios epidemiológicos (Krauss-Etschmann et al. 2010). Experiencias negativas durante periodos críticos del desarrollo temprano puede considerarse una forma de estrés crónico. El bajo nivel socioeconómico y las limitaciones que conlleva se correlacionan con una mayor actividad inflamatoria sistémica en la adolescencia y la edad adulta. Miller y sus colegas han demostrado que existe una mayor expresión de genes inflamatorios en las células inmunitarias circulantes en la edad adulta (Miller et al. 2009). De forma análoga, esta relación también parece aplicarse a las concentraciones plasmáticas de IL-6 y PCR (Packard et al. 2011).

Si en la primera infancia se producen experiencias negativas más intensas, como abusos, abandono y/o traumas, los efectos mencionados se intensifican.

Un metaanálisis de alta calidad de 2016 con más de 15.000 sujetos encontró fuertes asociaciones entre los niveles plasmáticos de mediadores inflamatorios clave (IL-6, PCR y TNF-alfa) y el trauma infantil. Estas fuertes asociaciones parecen persistir en la edad adulta y se asocian con un mayor riesgo de enfermedad física o mental. El análisis también reveló que los traumas infantiles contribuyen a un estado inflamatorio proinflamatorio en la edad adulta, con perfiles inflamatorios específicos en función del tipo concreto de trauma (Baumeister et al. 2016).

El estrés crónico, como se ha mostrado anteriormente, puede adoptar muchas formas diferentes y manifestarse en distintas etapas de la vida. Los efectos sobre la actividad inflamatoria están bien documentados, y la propia experiencia o exposición al estrés desempeña un papel en los cambios de los mediadores inflamatorios. La propia percepción y la evaluación cognitiva de los factores estresantes tienen, por tanto, diferentes efectos sobre la actividad inflamatoria (Rohleder 2019).

¿Puede invertirse el aumento de la actividad de los mediadores inflamatorios en el estrés agudo o crónico?

Un estudio ECA de alta calidad de 2013 investigó el efecto de la meditación yóguica en la actividad de las vías de control transcripcional inflamatorias que influyen en la expresión génica de las células inmunitarias. Una intervención de meditación de 8 semanas en cuidadores de personas con demencia condujo a una regulación a la baja de las citoquinas proinflamatorias, mientras que las transcripciones relacionadas con la inmunoglobulina fueron reguladas al alza. Esto demuestra que una breve meditación yóguica puede revertir y disminuir el aumento de la actividad de los mediadores inflamatorios tras la exposición al estrés (Black et al. 2013). En otro estudio, se lograron efectos similares con una intervención de gestión del estrés (Laudenslager et al. 2016).

¿En qué momento los estresores repetidos y agudos se convierten en estrés crónico?

Desde un punto de vista científico, abordar esta cuestión es problemático porque los estudios experimentales de laboratorio carecen de validez externa, ya que siempre implican una situación de estrés artificial. Así pues, las reacciones observadas no pueden trasladarse 1:1 al estrés real de la vida cotidiana. 

El concepto de consecuencias del acontecimiento estresante es el que mejor describe el periodo o fase entre el estrés agudo y el crónico. Se basa en la suposición de que existe una fase de transición entre una exposición inicial aguda a un nuevo factor estresante y el desarrollo posterior a través de la exposición repetida a lo que podría denominarse estrés crónico (Rohleder 2019).

Los pocos estudios disponibles sobre el estrés repetitivo sugieren que varía la forma en que el estrés agudo repetitivo se transforma en cambios a largo plazo. 

Los estudios futuros deben seguir llenando el vacío de conocimientos en la fase de transición del estrés agudo al crónico, investigando más a fondo los efectos de habituación (a largo plazo) de las respuestas al estrés del sistema inflamatorio.  

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