Estresse e inflamação

O estresse foi chamado de "epidemia de saúde do século 21" pela Organização Mundial da Saúde e causa imensos custos de saúde em todo o mundo (Fink 2016). 

Mas como o estresse pode ser definido? 

Em primeiro lugar, o estresse é a reação (não específica) do corpo a uma demanda (Fink 2016). Nossa vida cotidiana dentro de estruturas sociais complexas contém muitas dessas demandas (às vezes imprevistas), com as quais temos de lidar.
Durante toda a vida, temos de reagir a situações que, na pior das hipóteses, ameaçam nossa saúde ou sobrevivência (Rohleder 2019).
A interpretação dos fatores de estresse em nosso corpo é responsabilidade do cérebro, especialmente da amígdala. Além disso, outras estruturas neuronais, como o tálamo, o hipotálamo, os núcleos do tronco cerebral e a amígdala, desempenham um papel na percepção do estresse e na reação a ele.
(por exemplo, locus coeruleus), o neocórtex e o sistema límbico desempenham papéis importantes (Fink 2016). Nosso organismo tem vários sistemas de estresse que modulam os ajustes do estado homeostático para lidar adequadamente com as demandas ou realmente garantir a sobrevivência em situações de ameaça. Assim, embora os sistemas de estresse do corpo sejam importantes para nos ajudar a navegar em nosso ambiente e responder adequadamente às ameaças ou demandas, eles também mediam os mecanismos inflamatórios. Assim, o estresse prolongado também causa inflamação prolongada de baixo nível, o que, a longo prazo, resulta em graves efeitos adversos à saúde, descritos em detalhes no conceito de carga alostática (McEwen et Stellar 1993).

Sistemas de estresse

1. Ramo simpático do sistema nervoso autônomo (SNA) - resposta de luta ou fuga

O SNA é composto pelos antagonistas sistema nervoso simpático e parassimpático. Enquanto o sistema nervoso simpático modula as reações de estresse, o sistema nervoso parassimpático é responsável pelo estado de relaxamento. Por meio dos nervos da borda simpática na medula espinhal, os fatores de estresse são transmitidos ao cérebro e processados lá. Isso é seguido pela secreção de catecolaminas, especialmente adrenalina e noradrenalina. 

Isso leva a adaptações fisiológicas, como o aumento dos níveis de açúcar no sangue, da pressão arterial e da frequência cardíaca, bem como a estimulação da resposta inflamatória com um aumento das citocinas inflamatórias no sangue (Sapolsky et al. 2000). 

2. Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (eixo HPA) com o hormônio final cortisol

Paralelamente à reação de adaptação muito rápida do sistema nervoso simpático, a amígdala informa o hipotálamo sobre a situação de estresse. O hipotálamo então libera mensageiros hormonais, incluindo o hormônio liberador de corticotropina, que leva à liberação de adrenocorticotropina (ACTH) na glândula pituitária. Através do sangue, o ACTH chega ao córtex adrenal, que reage com a secreção de cortisol.

Assim, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal também é capaz de influenciar a pressão arterial ou os mecanismos imunológicos. 

Juntos, os dois sistemas de estresse garantem que nosso corpo receba mais oxigênio e energia para agir rapidamente (Sapolsky et al. 2000). 

Qual é a diferença entre o estresse agudo e o estresse crônico?

Quando expostos pela primeira vez a um fator estressante, os processos acima ocorrem e nos permitem lidar com a situação estressante. Na melhor das hipóteses, o sistema nervoso parassimpático reverte todas as adaptações fisiológicas e retorna o organismo a um estado de homeostase. 

No entanto, se a situação de estresse psicossocial for repetida com mais frequência, como é o caso do estresse no trabalho, cuidar de parentes ou discriminação, ela se torna um estressor crônico. Há evidências suficientes para vincular as experiências de estresse crônico a uma série de doenças, inclusive doenças cardiovasculares, insensibilidade à insulina e câncer (Cohen et al., 2012). Além disso, as alterações no eixo HPA em indivíduos cronicamente estressados resultam em atividade basal modulada, perda do ritmo circadiano e menor liberação total de cortisol durante o dia (Miller et al., 2007).

Além disso, sabe-se, por meio de pesquisas, que os processos inflamatórios desempenham um papel central na ligação entre a exposição ao estresse crônico da vida e essas doenças (Rohleder 2019).

Embora agora compreendamos melhor os efeitos do estresse agudo e crônico sobre os mecanismos inflamatórios, há uma lacuna significativa na nossa compreensão da fase de transição entre o estresse agudo e o crônico. 

Isso levanta a questão fundamental: a partir de que ponto chamamos os estressores repetidos de estresse crônico? Nicolas Rohleder abordou essa questão em uma revisão descritiva, que será apresentada a seguir. 

Como o estresse afeta a saúde e a longevidade do ser humano?

Conforme descrito em mais detalhes acima, as respostas adaptativas ao estresse agudo e crônico pelo SNA e pelo eixo HPA estão bem documentadas (McEwen et Stellar 1993). Entretanto, a comunidade internacional de pesquisa ainda não conseguiu estabelecer ligações prospectivas entre as alterações nos dois sistemas de estresse e a patogênese da doença. 

Isso se deve ao fato de que os hormônios finais do SNA e do eixo HPA não têm fortes efeitos fisiopatológicos por si só, mas modulam outros sistemas complexos. Ao fazer isso, esses sistemas influenciam uns aos outros com eficiência variável e com efeitos diferentes nos processos fisiopatológicos posteriores (Cohen et al. 2012, Miller et al. 2002). Os métodos de pesquisa quantitativa têm dificuldade em captar essa gama de métricas, e a pesquisa ainda está longe de compreender toda a cascata de sinalização do sistema nervoso central, passando por todos os sistemas sensíveis ao estresse, até todos os sistemas potencialmente relevantes do ponto de vista fisiopatológico na periferia do corpo. Portanto, o foco está mais nos sistemas endógenos que já são conhecidos por estarem associados às respostas ao estresse e que demonstraram desempenhar um papel importante no desenvolvimento de doenças. O sistema mais importante aqui é o sistema imunológico inato com suas respostas inflamatórias. 

Dentro desse sistema, há o fenômeno da inflamação sistêmica de baixo grau, que deve ser estritamente separada da inflamação causada por infecção ou lesão.

O que é inflamação sistêmica de baixo grau?

A inflamação sistêmica de baixo grau não se manifesta localmente, mas de forma generalizada e em um grau muito menor do que, por exemplo, nas infecções agudas. Além disso, geralmente é um fenômeno de longo prazo, mesmo que haja mudanças transitórias após o estresse agudo. Não há um gatilho óbvio para esse tipo de inflamação (Black 2002), mas ela é um indicador importante na previsão de morbidade/mortalidade e foi identificada como um fator-chave em doenças cardiovasculares, câncer, diabetes e doenças relacionadas à idade, como Alzheimer (Couzin-Frankel 2010).

Os seguintes parâmetros são considerados indicadores de atividade inflamatória sistêmica (McInnis et al. 2014, Rohleder et al. 2007)

• Concentração plasmática de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-1 beta, TNF-alfa)
• Proteína C-reativa (CRP)

Além disso, nosso entendimento começa na pesquisa de estresse sobre a saúde mitocondrial (Picard et Ewen 2018) e o encurtamento dos telômeros (Epel et al. 2004). 

Estimulação de reações inflamatórias sistêmicas por meio de aguda Estresse 

A resposta inflamatória que se segue ao estresse agudo é ativada por demandas do ambiente físico e do ambiente social (Black 2002).

O estresse agudo tem vários efeitos sobre diversos componentes do sistema imunológico, incluindo o número e a composição dos leucócitos circulantes e a síntese de citocinas (Segerstrom et Miller, 2004).

Várias revisões e metanálises concluíram que o estresse agudo leva a um aumento significativo de IL-1 beta, IL-6 e TNF-alfa e não encontraram nenhum aumento relacionado ao estresse na PCR (Marsland et al. 2017, Steptoe et al. 2007). Além disso, a meta-análise de Marsland e colegas mostrou que esses resultados são independentes da idade e do gênero. 

Outras associações de respostas ao estresse e marcadores inflamatórios:

• Sintomas depressivos
  • Aumento dos marcadores inflamatórios (IL-6, TNF-alfa e CRP) (Pace et al. 2009)
• Traços de caráter e dados antropométricos
  • Aumento de mediadores inflamatórios em baixa autoestima (O'Donnell et al. 2008), alta hostilidade (Brydon et al. 2010) e mulheres solitárias (Hackett et al. 2012).
• O baixo nível socioeconômico (Brydon et al. 2004), o estresse no trabalho (Hamer et al. 2006), a baixa autocompaixão (Breines et al. 2014), a baixa autorreflexão (Woody et al. 2016) e a falta de sono (Heffner et al. 2012) também podem levar a respostas inflamatórias mais altas ao estresse.
• Por outro lado, o condicionamento físico (Hamer et Steptoe 2007) e um baixo percentual de gordura corporal (McInnis et al. 2014) levam a níveis mais baixos de estresse de IL-6.

Inflamação sistêmica de baixo grau em crônica Estresse

Um fator de estresse é considerado crônico se as condições psicossociais desfavoráveis persistirem por um longo período de tempo. O estresse crônico pode assumir muitas formas diferentes, que não são as mesmas para todos os indivíduos e variam significativamente em termos de tempo e intensidade (Segerstrom et Miller 2004). 

Conforme descrito na seção "Como o estresse agudo é diferente do estresse crônico?", o estresse crônico está associado a várias doenças, inclusive depressão (Slavich et Irwin 2014) e doenças cardiovasculares (Kivimäki et al. 2006). Há também correlações com outras doenças que são comuns em nossas sociedades modernas. A comunidade internacional de pesquisa sugere que a inflamação sistêmica de baixo grau desempenha um papel crucial na patogênese de todas as doenças (Glaser et Jiecolt-Glaser 2005, Segerstrom et Miller 2004, Slavich et Irwin 2014).

O grupo mais bem pesquisado com estresse crônico é o de pessoas que cuidam de parentes. Dados transversais ou longitudinais são coletados para esse grupo de pessoas e comparados com os de não cuidadores. Ser um cuidador com altos níveis de estresse aumenta o risco de doenças cardiovasculares (Haley et al. 2010) e o risco de morrer mais cedo (Schulz et Beach 1999).

Mais uma vez, a inflamação de baixo grau parece desempenhar um papel importante, conforme constatado em vários estudos transversais. Em particular, os níveis plasmáticos de interleucina-6 foram significativamente elevados nesses estudos em cuidadores com estresse crônico (Gouin et al. 2012, von Känel et al. 2006, Lutgendorf et al. 1999, Mausbach et al. 2011).

Dados de estudos longitudinais indicaram que os níveis de IL-6 aumentaram mais em cuidadores de idosos com Alzheimer do que em controles durante um período de seis anos (Kiecolt-Glaser et al. 2003) e que a duração do cuidado foi associada a níveis mais altos de PCR (von Känel et al. 2012).

Mas o estresse ocupacional, por um lado, e o desemprego, por outro, também levam a mudanças nos parâmetros mediadores da inflamação. Um estudo mostrou que o desemprego levou a níveis mais altos de IL-6 e CRP (Hintikka et al. 2009).

Níveis mais altos de inflamação devido ao aumento dos níveis de estresse foram observados, por exemplo, em professores (von Känel et al. 2008).  

Atualmente, considera-se certo que as experiências (positivas ou negativas) vividas na primeira infância são formativas para a psique e o corpo durante toda a vida. A dieta da mãe durante a gravidez já influencia a programação epigenética do embrião, conforme demonstraram estudos epidemiológicos (Krauss-Etschmann et al. 2010). Experiências negativas durante as janelas críticas do início do desenvolvimento pode ser considerada uma forma de estresse crônico. O baixo nível socioeconômico e as limitações associadas a ele estão correlacionados a uma maior atividade inflamatória sistêmica na adolescência e na idade adulta. Miller e colegas demonstraram que há um aumento da expressão de genes inflamatórios em células imunológicas circulantes na idade adulta (Miller et al. 2009). De forma análoga, essa relação também parece se aplicar às concentrações plasmáticas de IL-6 e CRP (Packard et al. 2011).

Se experiências negativas mais intensas, como abuso, negligência e/ou trauma, ocorrerem na primeira infância, os efeitos mencionados acima serão intensificados.

Uma meta-análise de alta qualidade realizada em 2016 com mais de 15.000 indivíduos encontrou fortes associações entre os níveis plasmáticos dos principais mediadores inflamatórios (IL-6, CRP e TNF-alfa) e o trauma na infância. Essas fortes associações parecem persistir na idade adulta e estão associadas a um risco maior de doenças físicas ou mentais. A análise também constatou que o trauma na infância contribui para um estado inflamatório pró-inflamatório na idade adulta, com perfis inflamatórios específicos dependendo do tipo específico de trauma (Baumeister et al. 2016).

O estresse crônico, como mostrado anteriormente, pode assumir muitas formas diferentes e se manifestar em diferentes estágios da vida. Os efeitos sobre a atividade inflamatória estão bem documentados, com a própria experiência ou exposição ao estresse desempenhando um papel nas alterações dos mediadores inflamatórios. A própria percepção e a avaliação cognitiva dos estressores têm, portanto, efeitos diferentes na atividade inflamatória (Rohleder 2019).

O aumento da atividade dos mediadores inflamatórios pode ser revertido no estresse agudo ou crônico?

Um estudo RCT de alta qualidade de 2013 investigou o efeito da meditação iogue sobre a atividade das vias de controle transcricional inflamatórias que influenciam a expressão gênica das células imunológicas. Uma intervenção de meditação de 8 semanas em cuidadores de pessoas com demência levou a uma regulação negativa das citocinas pró-inflamatórias, enquanto as transcrições relacionadas à imunoglobulina foram reguladas positivamente. Isso mostra que uma breve meditação iogue pode reverter e diminuir o aumento da atividade de mediadores inflamatórios após a exposição ao estresse (Black et al. 2013). Em outro estudo, efeitos semelhantes foram obtidos com uma intervenção de gerenciamento de estresse (Laudenslager et al. 2016).

Em que ponto os estressores agudos e repetidos se tornam estresse crônico?

Do ponto de vista científico, abordar essa questão é problemático porque os estudos experimentais de laboratório não têm validade externa, pois sempre envolvem uma situação de estresse artificial. Assim, as reações observadas não podem ser transferidas 1:1 para o estresse real da vida cotidiana. 

O conceito de consequências de eventos estressantes descreve melhor o período ou a fase entre o estresse agudo e o crônico. Ele se baseia na suposição de que há uma fase de transição entre uma exposição inicial aguda a um novo estressor e o desenvolvimento subsequente por meio da exposição repetida ao que poderia ser chamado de estresse crônico (Rohleder 2019).

Os poucos estudos disponíveis sobre estresse repetitivo sugerem que a maneira como o estresse agudo repetitivo se transforma em mudanças de longo prazo varia. 

Estudos futuros precisam preencher ainda mais a lacuna de conhecimento na fase de transição do estresse agudo para o crônico, investigando ainda mais os efeitos de habituação (de longo prazo) das respostas ao estresse do sistema inflamatório.  

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